Fonte: Primary Prevention of Acute Coronary Events With Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol Levels. Results of AFCAPS/TexCAPS (JAMA. 1998;279:1615-1622)
Autores: John R. Downs, MD et al on behalf of the AFCAPS/TexCAPS Research Group
Introdução:
A eficácia dos inibidores da HMG-CoA redutase tem sido comprovada tanto em prevenção primária como secundária de eventos cardiovasculares. No entanto, o efeito desta classe de medicamentos em pacientes aparentemente saudáveis, com niveis de colesterol total e LDL colesterol mais representativos da média populacional americana ainda não fôra documentado.
O estudo AF/Texcaps recrutou e acompanhou por 5 anos homens e mulheres de meia idade, sem doença cardiovascular aparente, com níveis de colesterol total e LDL colesterol dentro da média populacional americana e níveis de HDL abaixo da média, para um estudo prospectivo, aleatorizado, duplo cego, placebo-controlado, "intenção de tratar". avaliando a eficácia de uma dose diária de 20 a 40 mg de lovastatina em prevenir a ocorrência de um primeiro evento coronariano agudo.
Pacientes e métodos:
Foram recrutados 5608 homens (84.9% do total) e idade de 45-73 anos, média de 57(7 e 997 mulheres (15% do total) 55-73 anos, média de 63(5 integrantes de 2 comunidades no Texas.
Desfecho primário: Um primeiro episódio de angina instável requerendo internação, infarto do miocárdio fatal, infarto não-fatal ou morte súbita
Desfechos secundários: Objetivos integrantes do desfecho primário analisados isoladamente ou em outras combinações, além de incidência de revascularizações miocárdicas.
Desfechos terciários: mortalidades total, mortes violentas e por cancer, interrupção da medicação por efeitos adversos.
Inicialmente os pacientes submetiam-se a um período de dieta fase I da American Heart Association e a uma fase "run-in" de 2 semanas de placebo, quando então, eram randomizados. Objetivava-se levar o LDL colesterol a níveis abaixo de 110 mg/dl, recorrendo-se para isto, se necessário, a uma dose de até 40 mg de lovastatina ou placebo correspondente.
Resultados:
As diversas características clínicas eram homogeneamete dstribuídas entre os dois grupos. Os níveis medios de lipídeos eram representados por um colesterol total de 225 mg/dl, LDLc de 145 mg/dl (130-190 mg/dl) e HDLc abaixo de 50 mg/dl. A relação LDL/HDL era menor que 5 e o indice de Castelli médio situava-se em torno de 6.3, tendo sido inferior a 5 em todos os pacientes. As prevalencias de hipertensão, tabagismo, diabete e história familiar de coronariopatia eram de, respectivamente, 22%, 12%, 2% e 16% igualmente distribuídos nos 2 grupos. Cerca de 35% dos pacientes possuíam níveis de HDLc inferiores a 35mg/dl.
A dose média de lovastatina administrada foi de 30 mg/dia.
A segunda análise efetuada pelo comitê de monitoração da segurança de dados, quando 267 participantes já aviam experimentado o desfecho primário, recomendou a suspensão do estudo face aos inequívocos benefícios conferidos pela administração da lovastatina.
Alteração percentual média dos lipídeos com o tratmento
Incidencia dos desfechos preespecificados após 5 anos nos grupos tratamento ativo e placebo
A incidencia dos desfechos terciários foi semelhante nos 2 grupos e a aderencia ao tratamento foi considerada excelente.
Se 1000 homens e mulheres fossem tratados com lovastatina por 5 anos, aproximadamente 19 eventos coronarianos agudos (12 infartos e 7 anginas instáveis) e 17 procedimentos de revascularização seriam evitados.
As diferenças em relação ao grupo placebo foram expressivas nos subgrupos de fumantes (59%) hipertensos (43%) diabéticos (43%) mulheres (54%) homens (34%) e idosos acima de 65 anos (29%). A divisão dos pacientes em tercis de LDLc resultou em benefício mesmo naqueles com níveis mais baixos, sugerindo a inexistência de um nível limiar para a obtenção de benefícios.
Comentários dos autores:
Com relação à definição dos desfechos, os autores defenderam a inclusão de angina instável sob a alegação de estar ocorrendo um aumento significativo no número de apesentações iniciais da doença coronariana sob a forma de angina instável. Tendo sido esta umapopulação inicialmente saudável, justificar-se-ia a inclusão deste desfecho como primário.
Foram dignos de destaque os seguintes fatos:
O benefício das lovastatina foi observado em pacientes com níveis medianos de LDL-colesterol, embora os níveis de HDL-colesterol se situassem abaixo da média americana.
Não houve evidência de um nível basal limiar abaixo do qual não se registrassem benefícios.
Não se observou ausencia de benefício em função da coexistência de outros fatores de risco
Se as normas do NCEP (por sinal, referendadas pelo Consenso Brasileiro de Dislipidema) fossem aplicadas à população em estudo, apenas 17% seriam elegíveis para o uso de medicamentos redutores de colesterol, o que significaria um potencial de benefício para cerca de 6 milhões de norteamericanos atualmente fora das recomendações de terapia medicamentosa segundo o NCEP).
Comentário editorial do dr. Thomas Pearson :
O estudo AF/TEXCAPS, por abranger uma população mais representativa da média americana tem o potencial de fornecer uma visão mais realista da potencial custo-eficácia da terapia com vastatinas nos EEUU. A dose geralmente utilizada nos grandes ensaios clínicos varia entre 900 a 1800 dólares anuais por paciente. A questão é saber se a redução no custo de intervenções e internações evitadas bem como nos custos indiretos, compensaria o gasto com o medicamento sob o aspecto epidemiológico. O editorialista acredita que a generalização do uso das vastatinas a uma população com as características daquela estudada no AF/TEXCAPS não representaria uma medida custo-eficaz, muito embora uma redução no preço do fármaco com o tempo, pudesse desequilibrar completamente a planilha a favor do tratamento generalizado com drogas. Por ora, seria preferível tentar identificar subgrupos de pacientes com maior potencial de benefício com o uso continuado do medicamento.
O editorialista chama também atenção para a necessidade de se rever as atuais recomendações para a instituição de terapia redutora do colesterol caso acumulem-se evidências indicando a exclusão de boa parte de potenciais candidatos a benefícios, como ficou evidenciado neste estudo.
Comentários Dr. Sérgio Kaiser:
Por ocasião do congresso mundial de Cardiologia no Rio de Janeiro, o dr. Antonio Gotto, principal responsável pelo estudo AF/TEXCAPS exibiu dados ainda não publicados sobre eficácia da lovastatina em pacientes com menos de dois fatores de risco, o equivalente a cerca de 20% da população daquele estudo. Nestes, embora tivesse havido redução na incidencia do desfecho primário ao fim de cinco anos, a diferença em relação ao grupo placebo não era expressiva.
Os autores do estudo WOSCOPS, realizado em pacientes hipercolesterolemicos e, portanto, de maior risco, fizeram notar, num subestudo, a necessidade de tratar com 40 mg de pravastatina durante seis anos cerca de setenta pacientes com hipercolesterolemia isolada para prevenir uma morte cardíaca1, o que decididamente não seria custo-eficaz.
Portanto, tem razão o dr. Pearson em seu editorial, ao defender a necessidade de refinar-se a detecção de apcientes com mais chance de se beneficiarem de uma terapia ainda bastante onerosa como o uso continuado de vastatinas. Talvez medidas simples, não-invasivas, como a detecção de espessamento intimal ao ultrassom de carótidas2 possa identificar pacientes já com algum grau de acometimento vascular aterosclerótico nos quais a prevenção primária de eventos cardiovasculares tenha mais chances de êxito. Embora ainda bastante caro, o emprego racional da tomografia computadorizada ultra rápida para detecção de calcificações coronarianas possa representar uma outra forma de reconhecer pacientes aparentemente saudáveis porém em maior risco de eventos futuros3.
Quanto às mulheres, restaria ainda espaço para a realização de estudos visando esclarecer a possibilidade de se obter efeitos aditivos com a associação de terapia de reposição hormoal e doses menores de vastatinas. Alguns estudos já apontam nesta direção 4,5.
Referencias:
Shepherd et al - Proceedings of the XI International Symposium of Atherosclerosis. Paris, França, 1997
Simon A, Levenson J - Could the identification of subclinical atherosclerosis offer an alternative to the mass drug treatment of hypercholesterolaemia? Atherosclerosis 1994;105:245-49
Rumberger JA, Sheedy PF, Breen JF et al - Electron beam computed tomography and coronary artery disease: scanning for coronary artery calcification. Mayo Clin Proceedings 1996;71:369-77
Darling GM, Jones JA, McCloud PI, Davis SR - Estrogen and progestin compared with simvastatin for hypercholesterolemia in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:595-601
Davidson MH, Testolin LM, Maki KC et al - A comparison of estrogen replacement, pravastatin, and combined treatment for the management of hypercholestrolemia in postmenopausal women. Arch Intern Med 1997;157:1186-92