Aspergillus fumigatus e outras espécies de Aspergillus são tão importantes quanto a Candida spp como causadores de infecções fúngicas. Estes fungos, cosmopolitas, podem causar também reações de hipersensibilidade, pela inalação dos esporos, e proliferação não invasiva dos micélios na luz das vias respiratórias já lesadas. Podem ser diferenciadas três formas de aspergilose humana: alérgica, colonizante e invasiva. Além disso a toxina de Aspergillus flavus, uma espécie que não parece infectar seres humanos, pode constituir um importante carcinógeno hepático quando ingerido com alimentos. A aspergilose invasiva é difícil de diagnosticar, pois o Aspergillus é raramente demonstrável no escarro e no sangue.

Dependendo da forma de manifestação do fungo no ser humano, as respostas, alterações estruturais e funcionais serão diferentes. Os esporos de Aspergillus estão distribuídos amplamente no meio ambiente, especialmente em locais contendo matéria orgânica em decomposição. A Aspergilose Broncopulmonar Alérgica (ABPA) pode manifestar-se, inicialmente, como asma brônquica, clinicamente semelhante a outras formas de asma. Está associada a reações de hipersensibilidade Tipos I, III e IV desencadeadas por colonização superficial da mucosa brônquica, geralmente em atópicos. Com frequência, isso ocorre em pacientes já asmáticos, cujos sintomas se tornam mais intensos. Em alguns casos, a ABPA pode resultar em doença pulmonar obstrutiva crônica com fibrose peribrônquica e dilatação irreversível das vias respiratórias, também chamada de bronquiectasia. Nos indivíduos não-atópicos, a sensibilização ao Aspergillus fumigatus pode produzir alveolite alérgica por induzir reações de hipersensibilidade tipo III e tipo IV. As alterações morfológicas da ABPA compreendem um complexo de lesões broncopulmonares como: tampão mucoso nos brônquios, bronquite e bronquiolite exsudativa eosinofílica, granulomatose broncocêntrica, pneumonia eosinofílica, bronquiectasia central e fibrose pulmonar.

TAMPÃO MUCOSO NOS BRÔNQUIOS

É a formação de muco amarelo esverdeado, espesso e viscoso, levando a obstrução e distensão de brônquios. Esta situação leva o paciente a dispnéia intensa com expectoração de rolhas de muco. Este material apresenta peculiaridades para o diagnóstico de ABPA, sendo chamado por alguns autores de "muco alérgico". Na microscopia destacam-se eosinófilos degenerados e cristais de Charcot-Leyden. Hifas de Aspergillus fragmentadas podem ser vistas através das colorações histoquímicas como hematoxilina e eosina (foto 3), sendo melhores identificadas através da prata metenamina de Gomori (foto 4) e ácido periódico de Schiff (foto 5). As hifas são septadas transversalmente e têm espessura de 5 a 11mm. Muitas vezes, para o diagnóstico, há necessidade de cultura do material expectorado e correlação com achados clínicos e radiográficos. As alterações encontradas no muco das sinusites alérgicas provocadas por Aspergillus são semelhantes às observadas nas rolhas de muco da ABPA.

Grupamentos de hifas de Aspergillus, corados por método histoquímico (H & E X 200).

Grupamentos de hifas de Aspergillus, corados por método argêntico (metenamina prata de Gomori X 200).

Grupamentos de hifas de Aspergillus, corados por método histoquímico (PAS X 200).

BRONQUITE E BRONQUIOLITE EXSUDATIVA EOSINOFÍLICA

Estes achados morfológicos são comuns na ABPA. Macroscopicamente, há hiperemia, edema e irregularidades da mucosa, freqüentemente acompanhados de excessiva produção de muco cobrindo a superfície epitelial. Algumas vezes, tampões de muco são formados e preenchem os brônquios e bronquíolos. O aspecto histológico característico da bronquite e bronquiolite exsudativa eosinofílica é o aumento de volume das glândulas secretoras de muco dos brônquios e o infiltrado inflamatório inclui linfócitos, plasmócitos e eosinófilos (fotos 6 e 7). O número de células caliciformes está discretamente elevado. Ocorre aumento do tamanho das glândulas mucosas, que pode ser avaliado pela relação entre a espessura da camada de glândulas mucosas e a espessura da parede entre o epitélio e a cartilagem (índice de Reid), semelhante às outras bronquites crônicas. Esse índice aumenta, via de regra, proporcionalmente à gravidade e duração da doença. O epitélio brônquico pode exibir metaplasia escamosa e, raramente, displasia. Há um estreitamento acentuado dos bronquíolos pela metaplasia das células caliciformes, inflamação e fibrose.

Infiltrado inflamatório crônico ao redor de bronquíolo (H & E X 100).

Sinais de inflamação crônica envolvendo bronquíolos (H & E X 200).

GRANULOMATOSE BRONCOCÊNTRICA

Granulomatose broncocêntrica (BCG) é uma reação inflamatória granulomatosa, necrotizante, envolvendo as vias respiratórias periféricas. Pode ocorrer em doenças infecciosas pulmonares. Estima-se que pelo menos um terço dos pacientes com BCG têm ABPA. O epitélio respiratório pode ser parcial ou totalmente substituido por inflamação granulomatosa incluindo células epitelióides, histiócitos "em paliçada", ocasionais células gigantes multinucleadas, variável número de linfócitos, plasmócitos e eosinófilos (fotos 8 e 9). Hifas fúngicas geralmente estão presentes dentro dos granulomas. Brônquios e bronquíolos distais à área de inflamação granulomatosa mostram bronquite exsudativa, com lúmen preenchido por exsudato basofílico.

Reação inflamatória crônica em parênquima pulmonar com presença de granuloma no centro (H & E X 100).

Granuloma em processo inflamatório crônico pulmonar (H & E X 400).

PNEUMONIA EOSINOFÍLICA

Na ABPA, a pneumonia eosinofílica ocorre em focos. O padrão morfológico depende da gravidade da doença. Histologicamente, é composta de exsudato supurativo que preenche os bronquíolos e espaço alveolar adjacente. Os eosinófilos dominam o exsudato, embora possam ser encontrados histiócitos e variável número de células multinucleadas. As lesões pulmonares assumem a forma de pneumonia necrosante com focos acinzentados e arredondados nitidamente delineados com bordas hemorrágicas, semelhante a um alvo. Os septos alveolares são alargados e edemaciados pela combinação da inflamação e hiperplasia das células que revestem o epitélio. Pode haver necrose e fibrose secundária. Como os ficomicetos, os Aspergillus apresentam certa tendência a invadir os vasos sanguíneos e, assim sendo, áreas de hemorragia e infartos estão superpostas habitualmente às reações teciduais inflamatórias necrosantes.

BRONQUIECTASIA CENTRAL

O envolvimento dos pulmões pela bronquiectasia afeta preferencialmente os lobos superiores, sobretudo as vias respiratórias mais verticais. É um bom critério para o diagnóstico de ABPA, estando ausente no estágio inicial da doença. As vias respiratórias ficam dilatadas, até quatro vezes o tamanho normal. O aspecto pode ser tubular, fusiforme ou sacular. Caracteristicamente, os brônquios e bronquíolos afetados podem ser examinados, ao exame macroscópico, diretamente até próximo às superfícies pleurais. Em pulmão normal, os bronquíolos não podem ser dissecados até 2 a 3 cm das superfícies pleurais. Nos envolvimentos mais graves, a dilatação pode provocar um padrão quase cístico da superfície de corte do pulmão. Também se encontram presentes vários graus de enfisema e atelectasia.

Os achados histológicos variam com a atividade e a cronicidade da doença. No caso ativo e francamente desenvolvido, existe exsudação inflamatória dentro das paredes dos brônquios e dos bronquíolos, com variáveis números de eosinófilos, semelhante ao já descrito em tampão mucoso nos brônquios. Acompanha descamação do epitélio de revestimento e áreas de ulceração necrotizante. Pode haver pseudo-estratificação das células colunares ou metaplasia escamosa do epitélio restante, permeadas por eosinófilos. Em alguns casos, a necrose destrói as paredes brônquicas e bronquiolares, formando abscesso pulmonar, secundariamente. A fibrose das paredes brônquicas e bronquiolares e a fibrose peribronquiolar surgem nos casos crônicos (fotos 10 e 11). Há hiperplasia linfóide reativa peribronquiolar, também chamada bronquiolite folicular. Pode haver regeneração do epitélio de revestimento.

Células inflamatórias na parede bronquiolar e fibrose peribronquiolar

(H & E X 200).

Lobo pulmonar de paciente com suspeita clínica de ABPA, apresentando bronquiectasia central.Observam-se ainda sinais de antracose.

FIBROSE PULMONAR

Este termo é genérico e se caracteriza, histologicamente, por inflamação e fibrose intersticiais difusas, as quais, nos casos avançados resultam em grave hipóxia e cianose. Na fase inicial, os pulmões têm macroscopicamente consistência firme e microscopicamente mostram edema pulmonar, exsudato intra-alveolar e infiltração dos septos alveolares por células mononucleares. Há discreta hiperplasia de pneumócitos tipo II, que parecem células cuboidais ou até mesmo colunares. Posteriormente, há substituição do exsudato intra-alveolar por tecido fibroso (foto 12), espessamento dos septos alveolares devido a fibrose e grau variável de inflamação. Neste estágio, os pulmões apresentam áreas alternantes de fibrose, configurando aspecto "em colméia". Na fase final, o pulmão apresenta espaços revestidos por epitélio cuboidal ou colunar, separados por tecido fibroso inflamatório. Muitas vezes podem ser vistos pequenos cistos, e há espessamento da íntima das artérias pulmonares e hiperplasia linfóide. Como mencionado em outras alterações morfológicas, há necessidade de meios clínicos, radiológicos e sorológicos, antes de firmar o diagnóstico de ABPA.

Parênquima pulmonar mostrando fibrose intensa (H & E X 200).

OUTROS ACHADOS

Complicações têm sido descritas após alterações morfológicas da ABPA. Aspergilose colonizante, também chamada de aspergiloma, embora rara tem sido descrita. Implica em crescimento do fungo nas cavidades pulmonar já existentes, resultante de bronquiectasia, com invasão mínima ou ausente dos tecidos. Massas em proliferação de hifas fúngicas, denominadas "bolas fúngicas", são acastanhadas e "in vivo", flutuam livremente dentro das cavidades (foto 13). A reação circulante pode ser esparsa ou pode haver inflamação crônica e fibrose. Aspergilose invasiva também é rara na ABPA. As lesões primárias localizam-se, habitualmente, no pulmão, porém pode haver disseminação hematogênica generalizada com acometimento das válvulas cardíacas, do cérebro e dos rins.

Lobo pulmonar de paciente com suspeita clínica de ABPA, apresentando cavidade preenchida por "bola fúngica". Observam-se no centro sinais de bronquiectasia.

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