Os ésteres organofosforados (OF) representam proporção significativa da produção mundial de pesticidas. Além da sua utilidade na agricultura servem como aditivos de petróleo, fluidos hidráulicos, anti-flamejantes e modificadores de plásticos. Na época da primeira guerra mundial foram utilizados nas guerras de trincheiras com o nome de gases de nervo. A principal via de absorção dos OF é a cutânea e a mais importante forma de intoxicação é através do uso de pesticidas agrícolas .
Os principais OF produzidos no mundo são o paration e o malation. Basicamente atuam nos organismos vivos ligando-se ao sítio esteárico da acetilcolinesterase (ACHase), impedindo a sua ligação à molécula de acetilcolina. A enzima então, já fosforilada, sofre um processo denominado de “envelhecimento”. Neste processo a molécula OF, ligada à enzima, é desalquilizada, tornando a enzima fosforilada, refratária à hidrólise, quer espontânea, quer induzida. Assim a enzima é inativada permanentemente nas várias sinapses colinérgicas do sistema nervoso central (SNC) e periférico (SNP). Como conseqüencia deste processo surgem manifestações clínicas ao nível do sistema nervoso autônomo (SNA), do SNP, do músculo esquelético e do SNC1.
A intoxicação aguda, resultante da inibição da ACHase, caracteriza-se por sinais de hiperatividade colinérgica no SNA, inibição da transmissão sináptica através da placa motora dos músculos esqueléticos e interferência na transmissão sináptica central. Os sintomas têm início minutos ou horas após a exposição ao agente sendo esta latência dependente fundamentalmente da dose e da via de exposição. Os sintomas mais precoces são: cefaléia, turvação visual, taquicardia e cólicas abdominais. Nos casos mais intensos surgem também sudorese e salivação proeminentes, além de fraqueza muscular generalizada. Nas intoxicações mais graves os pacientes podem apresentar coma, arreflexias pupilar e osteo-tendinosa, miofasciculações, tetraplegia flácida e paralisia respiratória. Ansiedade e agitação psicomotora podem indicar, quando presentes, o acometimento do SNC . O tratamento consiste em suporte clínico adequado, se necessário em centro de terapia intensiva. No sentido de se antagonizar os efeitos resultantes do excesso de acetilcolina, utiliza-se a atropina em doses iniciais de 1 a 2 mg endovenosa, seguida de doses subseqüentes, quando requeridas. A recuperação destes pacientes ocorre no curso de alguns dias ou semanas, sendo completa na sua maioria. Casos de acometimento mais grave, principalmente quando associados a outras complicações clínicas secundárias à intoxicação (anóxia, infecções hospitalares, etc), podem ter curso mais arrastado.
Além da inibição da acetilcolinesterase os OF podem produzir uma axonopatia distal de início tardio acometendo tanto o SNP (polineuropatia tardia dos OF -- PTOF) como o SNC. Este efeito se deve à inibição de uma esterase distinta da acetilcolinesterase e encontrada principalmente no sistema nervoso, a esterase neuropática específica (neuropathy target esterase) -- ENE . Esta inibição ocorre dentro de algumas horas após a exposição, sendo, posteriormente, revertida espontaneamente. Apesar disso, 3 a 4 semanas após, surge, por razões ainda não completamente elucidadas, a PTOF.
A PTOF é rara e ocorre mais freqüentemente com determinados compostos tais como malation, paration, mipafox, triclorfonato, leptofos, clorpirifos, metrifonato, metamidofos e, finalmente, o triortocresilfosfato (TOCF), este último o mais comum OF a causar neuropatia periférica no homem.
O paradigma químico das PTOF, e o mais estudado composto a nível experimental, é o TOCP. Esta substância é altamente lipossolúvel -- portanto rápida e facilmente absorvida pela pele e mucosas. Costuma ser utilizado como amaciantes de plásticos e lubrificantes em altas temperaturas. Muitos dos casos de PTOF descritos na literatura surgiram da sua utilização adulterada como óleo de cozinha, ou mesmo na preparação de bebidas ou alimentos .
A PTOF decorrente da intoxicação pelo TOCF caracteriza-se anatomopatologicamente por degeneração walleriana no SNP associada a degeneração dos fascículos gráceis e dos tractos cortico-espinhais. Aparentemente as fibras mielinizadas de grande diâmetro são as mais vulneráveis por esta axonopatia distal. À microscopia eletrônica observa-se proliferação do retículo endoplasmático liso dos axônios .
Do ponto de vista patogênico especula-se que o TOCF fosforile a ENE. A função fisiológica da ENE não está bem esclarecida. Acredita-se que funcione como receptor no cérebro, medula e nervos periféricos, estando presente também nos linfócitos e em outras células do baço. Uma vez fosforilada a enzima, já formando um complexo fosforil-enzimático, sofre um segundo processo, já descrito, de “envelhecimento”, com clivagem das cadeias contendo fósforo resultando na criação de um resíduo fosforil com carga negativa. Isso promove uma transformação alostérica nessa enzima, que fica refratária à hidrólise. Esta ENE inativada nas sinapses colinérgicas do SNC e SNP levará à inibição do fluxo axonal retrógrado e, em conseqüência, à neuropatia periférica .
A sintomatologia básica da PTOF é consistente com quadro de uma polineuropatia simétrica motora distal. A sintomatologia colinérgica costuma ser leve e transitória. Segue-se um período assintomático variando de uma a duas semanas após as quais surgem cãimbras dolorosas nas pernas, parestesias e disestesias nos pés e, mais raramente, nas mãos. A partir deste momento o indivíduo começa a apresentar, de forma subaguda, uma fraqueza de predomínio distal, simétrica, nos quatro membros. O ponto máximo de acometimento nunca ultrapassa as primeiras duas semanas do início da sintomatologia. A despeito das parestesias iniciais o quadro motor predomina. Alterações sensitivas, quando pesquisadas com atenção, ocorrem na maioria dos casos sendo, no entanto, sempre de menor monta. Ataxia disproporcional ao grau de acometimento sensitivo ou motor, arreflexia profunda e amiotrofias são freqüentes. Disautonomia e acometimento de nervos cranianos, por sua vez, nunca são encontrados. Na maioria dos casos há sinais de comprometimento do SNC, principalmente na esfera piramidal. Estes sinais são usualmente obscurecidos, inicialmente, pela profunda síndrome periférica, tornando-se mais evidentes à medida que o tempo passa. Desta forma, estes pacientes, decorridos vários anos da intoxicação, podem permanecer com uma paraparesia espástica crural associada a amiotrofia distal2.
O diagnóstico é fundamentalmente clínico sendo importante pista a história de prévia exposição ao OF. Exames laboratoriais de rotina são normais e os níveis de colinesterase eritrocitária são apenas discretamente deprimidos na fase de PTOF. O líquor pode ser normal ou exibir discreta hiperproteinorraquia. A eletroneuromiografia (ENMG) costuma revelar: denervação, discreta lentificação das velocidades de condução motoras e diminuição das amplitudes, ou ausência, dos potenciais de ação sensitivos. A PTOF pode ser antecipada em alguns dias mediante a constatação de inibição da enzima ENE em células do sangue periférico .
Os diagnósticos diferenciais mais importantes são com a síndrome de Guillain-Barré e as encefalomielites agudas disseminadas.
O prognóstico depende do grau de exposição ao agente. Como há, com freqüencia, envolvimento simultâneo de vias longas medulares, a recuperação é, em geral, incompleta. Além da síndrome piramidal, o acometimento do SNC na PTOF pode também se expressar pelo surgimento de dificuldades de concentração e de memorização, ansiedade, irritabilidade, descontrole emocional e cefaléia. Sintomatologia puramente psiquiátrica também tem sido descrita, embora raramente, em indivíduos submetidos à exposição crônica aos OF .
Como não há tratamento específico para a PTOF as medidas profiláticas se revestem de maior importância. Desta forma recomenda-se a proteção de mucosas e da pele em trabalhadores que lidem com OF. Idealmente os indivíduos que estejam expostas continuamente a estes compostos deveriam ser submetidas rotineiramente à minitorização da colinesterase eritrocitária de modo a se detectar precocemente aquelas pessoas com níveis enzimáticos de risco para complicações. Estes indivíduos devem ser afastadas do contato com estes compostos até que os seus níveis de colinesterase retornem a faixas seguras.
Nas intoxicações agudas por qualquer OP as primeiras medidas objetivam diminuir a sua absorção pelo organismo. Assim, nas exposições cutâneo-mucosas procede-se à lavagem abundante das áreas expostas com água e sabão alcalino e nas ingestões acidentais faz-se lavagem gástrica.
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